TAFSAFE 25MG RV 30V

Chỉ định

Thuốc Tafsafe được chỉ định điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính ở người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên có cân nặng ít nhất 35 kg).

Dược lực học

Nhóm điều trị: Thuốc kháng virus dùng toàn thân, chất ức chế nucleoside và ức chế sao chép ngược nucleotide; mã ATC: J05AF13.

Cơ chế tác dụng

Tenofovir alafenamide là tiền chất phosphonamidate của tenofovir (tương tự 2-deoxyadenosine monophosphate). Tenofovir alafenamide xâm nhập tế bào gan nguyên phát do sự khuếch tán thụ động và sự hấp thu ở gan bởi kênh vận chuyển OATPIBI và OATPIB3. Tenofovir alafenamide chủ yếu được thủy phân tạo thành tenofovir bằng carboxylesterase 1 ở tế bào gan nguyên phát.

Tenofovir nội bào sau đó được phosphoryl hoá thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate ức chế sự nhân lên của HBV thông qua việc kết hợp vào DNA virus bằng cách sao chép ngược ngược HBV, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA.

Tenofovir có hoạt tính cụ thể đối với viêm gan virus B và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1 và HIV-2). Tenofovir diphosphate là một chất ức chế yếu của DNA polymerases động vật có vú nó bao gồm DNA polymerase y ty thể và không có bằng chứng của độc tính ty thể in vitro dựa trên một số xét nghiệm bao gồm phân tích DNA ty thể.

Hoạt động kháng virus

Hoạt động kháng virus của tenofovir alafenamide được đánh giá trong tế bảo HepG2 chống lại một bảng phân lập chủng virus HBV đại diện cho các kiểu gen A-H. Giá trị EC₅₀ (nồng độ hiệu quả 50%) của tenofovir alafenamide nằm trong khoảng từ 34,7 đến 134,4 nM, với trung bình tổng thể EC₅₀ là 86,6 nM. CC₅₀ (nồng độ gây độc tế bào 50%) trong tế bào HepG2 là > 44400 nм. княби

Đề kháng

Trong một tập hợp các phân tích của bệnh nhân đang sử dụng tenofovir alafenamide, phân tích trình tự được thực hiện trên cơ sở kết hợp và điều trị phân lập HBV cho bệnh nhân hoặc có kinh nghiệm đột phá virus học (2 lần tiếp xúc liên tiếp với HBV DNA ≥ 69 IƯ/mL sau khi đã < 69 IU/mL, hoặc 1,0 logio hoặc tăng cao hơn trong HBV DNA từ điểm thấp nhất) hoặc bệnh nhân HBV DNA > 69 IUL mL ở Tuần 96 hoặc lúc ngừng sớm hoặc sau Tuần 24. Trong các phân tích tại Tuần 48 (N= 20) và

Tuần 96 (N= 72), không có sự thay thế amino acid liên quan đến kháng thuốc đối với viên tenofovir alafenamide đã được xác định trong các chủng phân lập này (phân tích kiểu gen và kiểu hình). 

Kháng chéo

Hoạt tính kháng virus của tenofovir alafenamide đã được đánh giá chống lại một bảng phân lập có chứa đột biến ức chế sao chép ngược nucleos(t)ide trong tế bào HepG2. Các phân lập HBV thể hiện sự thay thể rtV173L, rtL180M, và rtM204V/I liên quan đến khả năng đề kháng với lamivudine vẫn nhạy cảm với tenofovir alafenamide (< 2 lần thay đổi trong EC50). Các phân lập HBV thể hiện sự thay thể rtL180M, rtM204V kết hợp rtT184G, rtS202G, hoặc rtM250V liên quan đến khả năng kháng với entecavir vẫn còn nhạy cảm với tenofovir alafenamide. Các phân lập HBV thể hiện các thay thế duy nhất của rtA181T, rtA181V, hoặc rtN236T liên quan đến khả năng đề kháng vói adefovir vẫn còn nhạy cảm với tenofovir alafenamide; tuy nhiên, phân lập HBV thể hiện rtA181V kết hợp với rtN236T có giảm tính nhạy cảm với tenofovir alafenamide (3,7 lần thay đổi EC5o). Liên quan lâm sàng của những thay thế này thì không được biết.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống tenofovir alafenamide dưới điều kiện nhịn ăn ở bệnh nhân người lớn bị viêm gan B mạn tính, nồng độ đỉnh trong huyết tương của tenofovir alafenamide được quan sát xấp xỉ 0,48 giờ sau liều. Dựa trên phân tích dược động học dân số Pha 3 trong các đối tượng với CHB, trạng thái ổn định trung bình AUC0-24 cho tenofovir alafenamide (N = 698) và tenofovir (N = 856) là 0,22 µg.hr/mL và 0,32 µg-hr/mL, tương ứng. Trạng thái ổn định Cmax cho tenofovir alafenamide và tenofovir là 0,18 and 0,02 µg.hr/mL, tương ứng. Liên quan đến điều kiện nhịn ăn, sử dụng đơn liều của tenofovir alafenamide với bữa ăn có chất béo cao dẫn đến tăng 65% trong tiếp xúc tenofovir alafenamide.

Phân bố

Liên kết của tenofovir alafenamide với protein huyết tương trong các mẫu thu thập được trong quá trình thử nghiệm lâm sàng là xấp xỉ 80%. Sự liên kết của tenofovir với protein huyết tương là ít hơn 0,7% và độc lập với nồng độ trong khoảng 0,01-25 µg/mL.

Chuyển hóa

Chuyển hóa là một con đường thải trừ chính của tenofovir alafenamide trong cơ thể người, chiếm > 80% của liều đường uống. Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng tenofovir alafenamide được chuyển hóa thành tenofovir (chuyển hóa chính) bởi carboxylesterase-1 trong tế bào gan; và bởi cathepsin A trong PBMCs và đại thực bào. In vivo, tenofovir alafenamide bị thủy phân trog tế bào để tạo thành tenofovir (chuyển hóa chính), nó được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa hoạt tính, tenofovir diphosphate.

Thải trừ

Sự bài tiết ở thận của tenofovir alafenamide còn nguyên vẹn là con đường nhỏ với < 1% của liều được thải trừ bằng nước tiểu. Tenofovir alafenamide được thải trừ chính sau khi chuyển hóa thành tenofovir. Tenofovir alafenamide và tenofovir có thời gian bán thải trung bình trong huyết tương là 0,51 và 32,37 giờ, tương ứng. Tenofovir được thận thải ra khỏi cơ thể qua thận bằng cả lọc cầu thận và hoạt động bài tiết ống thận.

Cách dùng

Thuốc Tafsafe 25mg dùng đường uống.

Viên nén bao phim tenofovir alafenamide nên được sử dụng với thức ăn.

Liều dùng

Điều trị nên được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị viêm gan B mạn tính.

Người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên có cân nặng ít nhất 35 kg): Một viên mỗi ngày.

Ngừng điều trị

Ngừng điều trị có thể được xem xét dưới đây:

Trong những bệnh nhân dương tính với HBeAg không có xơ gan, điều trị nên được tiến hành ít nhất 6 - 12 tháng sau khi chuyển đổi kết quả huyết thanh HBe (HbeAg và HBV DNA biến mất với sự phát hiện kháng - HBe) được xác nhận hoặc cho đến khi sự chuyển đổi kết quả huyết thanh HBs hoặc cho đến khi mất hiệu quả. Khuyến cáo đánh giá lại thường xuyên sau khi ngừng điều trị để phát hiện lại sự tái phát về virus.

Trong những bệnh nhân âm tính với HBeAg không có xơ gan, điều trị nên được tiến hành ít nhất cho đến khi sự chuyển đổi kết quả huyết thanh HBs hoặc cho đến khi có dấu hiệu mất hiệu quả. Với điều trị kéo dài hơn 2 năm, khuyến cáo đánh giá lại thường xuyên để xác nhận rằng tiếp tục lựa chọn liệu pháp vẫn còn thích hợp cho bệnh nhân.

Dân số đặc biệt

Người cao tuổi

Không điều chỉnh liều của tenofovir alafenamide được yêu cầu trong các bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên.

Suy thận

Không yêu cầu điều chỉnh liều tenofovir alafenamide trong bệnh nhân người lớn hoặc thanh thiếu niên (12 tuổi trở lên và cân nặng ít nhất 35 kg) với độ thanh thải creatinine ước tính (CrCl) ≥ 15 mL/ phút hoặc trong các bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút mà đang chạy thận nhân tạo.

Vào những ngày chạy thận nhân tạo, tenofovir alafenamide nên được dùng sau khi hoàn tất chạy thận nhân tạo.

Không có khuyến cáo về liều lượng đối với những bệnh nhân có CrCl <15 mL/phút mà không được chạy thận nhân tạo.

Suy gan

Không điều chỉnh liều của tenofovir alafenamide được yêu cầu ở bệnh nhân suy gan.

Trẻ em

Sự an toàn và hiệu quả của tenofovir alafenamide ở trẻ em dưới 12 tuổi, hoặc cân nặng < 35 kg, chưa được thiết lập. Không có dữ liệu sẵn có.

Làm gì khi dùng quá liều?

Nều quá liều xảy ra thì bệnh nhân phải được theo dõi các bằng chứng về độc tính.

Điều trị quá liều với tenofovir alafenamide bao gồm các biện pháp bổ trợ chung bao gồm theo dõi dấu hiệu sống còn cũng như quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Tenofovir được loại bỏ tác dụng bằng chạy thận nhân tạo với hệ số chiết xuất xấp xỉ 54%. Không biếtliệu tenofovir có thể được loại bỏ bằng thẩm phân phúc mạc hay không.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên liều và ít hơn 18 giờ trôi qua kể từ thời điểm dùng thuốc thông thường, bệnh nhân nên dùng tenofovir alafenamide sớm nhất có thể và sau đó tiếp tục lại dùng liều như kế hoạch bình thường. Nếu quá 18 giờ trôi qua kể từ khi dùng thuốc, bệnh nhân không nên sử dụng liều đã quên và chỉ cần đơn giản nối lại lịch trình dùng bình thường.

Nếu bệnh nhân nôn mửa trong vòng 1 giờ sau khi sử dụng tenofovir alafenamide, bệnh nhân nên dùng một viên thuốc khác. Nếu bệnh nhân nôn mừa sau 1 giờ sử dụng tenofovir alafenamide, bệnh nhân không cần phải uống thêm một viên thuốc nữa.

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Đánh giá các phản ứng bất lợi dựa trên dữ liệu an toàn gộp từ 2 nghiên cứu giai đoạn 3 có kiểm soát, trong đó 866 bệnh nhân nhiễm HBV sử dụng tenofovir alafenamide 25 mg mỗi ngày một lần trong mô hình mù đôi thông qua Tuần 96 (thời gian trung bình sử dụng thuốc của nghiên cứu được làm mù là 104 tuần). Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất là nhức đầu (12%), buồn nôn (6%) và mệt mỗi (6%). Sau Tuần 96, bệnh nhân vẫn được điều trị hoặc là làm mù như ban đầu hoặc dùng tenofovir alafenamide 25 mg nhãn mở. Không có phản ứng bất lợi bổ sung nào cho tenofovir alafenamide 25 mg được xác định từ Tuần 96 đến Tuần 120 trong giai đoạn mù đôi và trong tập hợp con của các đối tượng được điều trị tenofovir alafenamide 25 mg nhãn mở.

Lập bảng tóm tắt của các tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong mốn của thuốc sau đây được xác định với bệnh nhân viêm gan B mạn tính sử dụng tenofovir alafenamide . Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây sắp xếp theo hệ cơ quan và tần suất dựa trên phân tích Tuần 96. Tần suất được định nghĩa như sau: rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến ( 1/100 đến < 1/10), không phổ biến (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000) hoặc rất hiếm (< 1/10.000).

Các tác dụng không mong muốn được xác định với tenofovir alafenamide

¹ Phản ứng bất lợi được xác định thông qua giám sát sau tiếp thị đối với các sản phẩm có chứa Tenofovir alafenamide.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Tafsafe 25mg Atra chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

Truyền nhiễm HBV

Bệnh nhân phải được thông báo rằng viên nén tenofovir alafenamide không ngăn ngừa được nguy cơ lây truyền HBV sang người khác thông qua quan hệ tình dục hoặc đường máu. Phải tiếp tục sử dụng các biện pháp phòng ngừa thích hợp.

Các bệnh nhân bị bệnh gan mất bù

Không có dữ liệu an toàn và hiệu quả của viên nén tenofovir alafenamide ở những bệnh nhân nhiễm HBV có bệnh gan mất bù và có điểm số Child Pugh Turcotte (CPTP9 (nghĩa là cấp C). Những bệnh nhân này có nguy cơ cao bị tác dụng không mong muốn nghiêm trọng lên gan và thận. Vì vậy, các thông số về gan mật và thận nên được theo dõi chặt chẽ trong nhóm bệnh nhân này.

Sự trầm trọng hơn của viêm gan

Bùng phát trong điều trị:

Sự gia tăng tự phát trong viêm gan B mạn tính là tương đối phổ biến và được đặc trưng bởi sự gia tăng thoáng qua alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh. Sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng virus, ALT huyết thanh có thể tăng trong một vài bệnh nhân.

Trong các bệnh nhân có bệnh gan còn bù, sự gia tăng ALT huyết thanh nói chung không đi kèm với tăng nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc sự mất bù gan. Các bệnh nhân xơ gan có nguy cơ cao hơn sự mất bù gan sau khi viêm gan trầm trọng hơn, và vì vậy nên được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.

Bùng phát sau khi ngừng điều trị:

Đợt kịch phát cấp của viêm gan đã được báo cáo ở các bệnh nhân đã ngừng điều trị viêm gan B, thường liên quan đến sự tăng nồng độ HBV DNA trong huyết tương. Phần lớn các trường hợp là tự giới hạn bản thân nhưng kịch phát nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong, có thể xảy ra sau khi ngừng điều trị viêm gan B.

Chức năng gan phải được theo dõi trong khoảng thời gian lặp lại với cả lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất 6 tháng sau khi ngưng điều trị viêm gan B. Nếu thích hợp, việc tiếp tục điều trị viêm gan B có thể được bảo đảm.

Trong các bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan, ngưng điều trị không được khuyến cáo vì sau đợt điều trị kịch phát của viêm gan có thể dẫn đến sự mất bù của gan. Sự bùng phát của gan đặc biệt nghiêm trọng, và đôi khi gây tử vong ở bệnh nhân bị bệnh gan mất bù.

Suy thận

Bệnh nhân với độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút.

Việc sử dụng viên nén tenofovir alafenamide mỗi lần một ngày ở bệnh nhân có CrCl2 15 mL/phút nhưng < 30 mL/phút và bệnh nhân có CrCl<15 mL/phút đang chạy thận nhân tạo được dựa trên dữ liệu được động học giới hạn và trên mô hình hóa và mô phỏng. Không có dữ liệu an toàn trên việc sử dụng viên nén tenofovir alafenamide để điều trị nhiễm HBV ở bệnh nhân có CrCl< 30 mL/phút.

Sử dụng viên nén tenofovir alafenamide không được khuyến cáo ở bệnh nhân có CrCl< 15 mL/phút mà không chạy thận nhân tạo.

Độc thân

Nguy cơ tiềm ẩn của độc thân do phơi nhiễm mãn tính ở mức thấp tenofovir do dùng tenofovir alafenamide không thể bị loại trừ.

Bệnh nhân nhiễm đồng thời HBV và viêm gan virus C hoặc D

Không có dữ liệu an toàn và hiệu quả của viên nén tenofovir alafenamide trong bệnh nhân nhiễm đồng thời với viêm gan virus C hoặc D. Nên theo dõi hướng dẫn sử dụng kết hợp cho điều trị viêm.

Viêm gan B và nhiễm đồng thời HIV

Kiểm tra kháng thể HIV nên được đề nghị cho tất cả các bệnh nhân nhiễm HBV ở những người tình trạng nhiễm HIV-1 chưa được biết trước khi bắt đầu điều trị với viên nén tenofovir alafenamide. Trong những bệnh nhân bị nhiễm đồng thời HBV và HIV, viên nén tenofovir alafenamide nên được sử dụng đồng thời với các tác nhân khác kháng tetrovirus để đảm bảo rằng bệnh nhân nhận được phác đồ thích hợp cho điều trị HIV.

Sử dụng đồng thời với các thuốc khác

Viên nén tenofovir alafenamide không nên sử dụng đồng thời với các thuốc có chứa tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil fumarate hoặc adefovir dipivoxil.

Sử dụng đồng thời tenofovir alafenamide với thuốc chống co giật (ví dụ carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital và phenytoin), thuốc kháng mycobacterium (ví dụ rifampicin, rifabutin và rifapentine) hoặc St. John's wort, tất cả chúng là các thuốc kích thích P-glycoprotein (P-gp) và có thể làm giảm nồng độ tenofovir alafenamide trong huyết tương, là không được khuyển cáo.

Sử dụng đồng thời tenofovir alafenamide với chất ức chế mạnh P-gp (ví dụ itraconazole và ketoconazole) có thể tăng nồng độ tenofovir alafenamide. Sử dụng đồng thời không được khuyển cáo.

Không dung nap lactose

Tenofovir alafenamide có chứa lactose monohydrate. Do đó, bệnh nhân có các vấn để về di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase, hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng sản phầm thuốc này.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Bệnh nhân nên được thông báo rằng chóng mặt đã được báo cáo trong khi điều trị với tenofovir alafenamide.

Thời kỳ mang thai

Không có hoặc có số lượng dữ liệu hạn chế (ít hơn 300 kết quả) về việc sử dụng tenofovir alafenamide ở phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, một lượng lớn dữ liệu về phụ nữ mang thai (hơn 1.000 kết cục bị phơi nhiễm) cho thấy không có dị tật cũng như độc tính đối với thai nhi / trẻ sơ sinh liên quan đến việc sử dụng tenofovir disoproxil.

Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với độc tính sinh sản.

Việc sử dụng tenofovir alafenamide có thể được xem xét trong thời kỳ mang thai, nếu cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Người ta không biết liệu tenofovir alafenamide có được tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu trên động vật, người ta đã chỉ ra rằng tenofovir được tiết vào sữa. Không có đủ thông tin về tác dụng của tenofovir ở trẻ sơ sinh / trẻ nhỏ.

Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ sơ sinh / trẻ sơ sinh bú sữa mẹ; do đó, không nên dùng tenofovir alafenamide trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác thuốc

Các nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.

Viên nén tenofovir alafenamide không nên sử dụng đồng thời với các thuốc có chứa tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil fumarate hoặc adefovir dipivoxil.

Các thuốc có thể ảnh hưởng đến tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide được vận chuyển bởi P-gp và protein đề kháng ung thư vú (BCRP). Các thuốc kích thích P-gp (ví dụ, rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenobarbital hoặc St. John's wort) được dự kiến sẽ giảm nồng độ của tenofovir alafenamide trong huyết tương, nó có thể dẫn đến mất hiệu quả điều trị của tenofovir alafenamide. Không nên sử dụng đồng thời các thuốc này với tenofovir alafenamide.

Sử dụng đồng thời tenofovir alafenamide với các thuốc ức chế P-gp và/hoặc BCRP có thể tăng nồng độ của tenofovir alafenamide trong huyết tương. Sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh P-gp với tenofovir alafenamide không được khuyến cáo. 

Tenofovir alafenamide là cơ chất của OATPIB1 và OATPIB3 in vitro. Sự phân bố của tenofovir alafenamide trong cơ thể có thể bị ảnh hưởng bởi hoạt động của OATPIB1 và/hoặc OATP1B3.

Ảnh hưởng của tenofovir alafenamide lên các thuốc khác

Tenofovir alafenamide không phải là chất ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, СҮР2С9, СҮР2C19, hoặc CYP2D6 in vitro. Nó không phải là chất ức chế CYP3A in vivo.

Tenofovir alafenamide không phải là chất ức chế uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 ở người in vitro. Chưa biết liệu tenofovir alafenamide có phải là chất ức chế các enzyme UGT khác hay không.

Bảo quản không quá 30 °C.