LINAGLIPTIN TABLETS 5MG MACLEODS 1X10

Chỉ định

Thuốc Linagliptin Tablets 5m được chỉ định đái tháo đường tuýp 2 ở người trưởng thành khi chưa kiểm soát tốt chế độ ăn uống và vận động để kiểm soát đường huyết.

Đơn trị liệu: Khi metformin không phù hợp do không dung nạp được hoặc trong trường hợp chống chỉ định do suy thận.

Điều trị kết hợp: Kết hợp các sản phẩm thuốc khác để điều trị đái tháo đường, bao gồm cả insulin, khi không thể kiểm soát đường huyết đầy đủ.

Dược lực học

Nhóm tác dụng dược lý: Thuốc dùng trong điều trị đái tháo đường.

Mã ATC: A10BH05.

Cơ chế hoạt động

Linagliptin là một chất ức chế enzyme DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), là một loại enzyme có tham gia vào quá trình bất hoạt các hormone incretin GLP-1 và GIP (peptide giống như glucagon, polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose).

Những hormone này bị giáng hóa nhanh chóng bởi enzyme DPP-4. Cả hai hormone incretin đều tham gia vào quá trình điều tiết sinh lý cho cân bằng nội môi glucose. Incretin được tiết ra ở mức thấp trong suốt cả ngày và tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP làm tăng sinh tổng hợp insulin và tăng sự bài tiết glucagon từ các tế bào beta tuyến tụy khi đường huyết ở mức bình thường và tăng.

Hơn nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha tuyến tụy, dẫn đến giảm bài tiết glucose ở gan. Linagliptin liên kết rất hiệu quả với DPP-4 theo cách có thể tách rời được nhờ đó làm tăng ổn định và kéo dài nồng độ incretin hoạt tính. Linagliptin làm tăng bài tiết insulin phụ thuộc glucose và làm giảm bài tiết glucagon do đó dẫn đến sự cải thiện tổng thể trong cân bằng nội môi glucose. Linagliptin liên kết có chọn lọc với DPP-4 và có tính chọn lọc lớn hơn 10.000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 in-vitro.

Dược động học

Dược động học của linagliptin đã được mô tả ở những đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân mắc đái tháo đường tuýp 2. Sau khi uống liều 5 mg ở bệnh nhân là người tình nguyện khỏe mạnh, linagliptin được hấp thu nhanh chóng, với nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax trung vị) xuất hiện 1,5 giờ sau khi dùng.

Nồng độ linagliptin trong huyết tương giảm theo chu kì 3 lần với thời gian bán hủy dài (thời gian bán thải pha thải trừ của linagliptin dài hơn 100 giờ), điều này liên quan chủ yếu đến sự gắn kết chặt chẽ của linagliptin với DPP-4 và không góp phần vào việc tích lũy của thuốc. Nửa đời tích lũy có hiệu quả linagliptin được xác định sau khi uống đa liều 5 mg linagliptin, xấp xỉ 12 giờ. Sau khi dùng một liều duy nhất mỗi ngày, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của linagliptin 5 mg đạt được sau khi dùng liều thứ 3.

AUC huyết tương của linagliptin tăng khoảng 33% sau liều 5 mg ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên. Hệ số biến thiên trong mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân đối với AUC là nhỏ (lần lượt là 12,6% và 28,5%). Do liên kết phụ thuộc nồng độ của linagliptin với DPP-4, dược động học của linagliptin dựa trên tổng phơi nhiễm là không tuyến tính, trên thực tế, tổng AUC huyết tương của linagliptin tăng theo tỷ lệ thấp hơn theo liều trong khi AUC không liên kết tăng theo tỷ lệ xấp xỉ liều. Dược động học của linagliptin thường tương tự ở những người khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.

Hấp thu: Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin là khoảng 30%. Uống linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo kéo dài thời gian đạt Cmax thêm 2 giờ và giảm 15% Cmax nhưng không thấy ảnh hưởng đến AUC 0 – 72 giờ. Không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng nào liên quan đến thay đổi Cmax và Tmax, do đó linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn.

Phân bố: Do liên kết mô, thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng đơn liều linagliptin truyền tĩnh mạch 5 mg ở các đối tượng khỏe mạnh là khoảng 1.110 lít, cho thấy rằng linagliptin phân bố rộng rãi đến các mô. Liên kết protein huyết tương của linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở 1 nmol/l xuống 75 – 89% ở ≥ 30 nmol/l, phản ánh độ bão hòa liên kết với DPP-4 khi tăng nồng độ linagliptin. Ở nồng độ cao, khi DPP-4 đã bão hòa, 70-80% linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác DPP-4, do đó 20-30% ở dạng không liên kết trong huyết tương.

Chuyển hóa: Sau khi dùng 1 liều linagliptin dạng uống liều 10 mg, khoảng 5% chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ linagliptin. Một chất chuyển hóa chính với nồng độ tương đối là 13,3% liều linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là chất không có hoạt tính dược lý và do vậy không góp phần vào hoạt tính ức chế DPP-4 trong huyết tương của linagliptin.

Thải trừ: Sau khi cho người khỏe mạnh dùng đường uống linagliptin, khoảng 85% lượng sử dụng có hoạt tính phóng xạ được đào thải qua phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày uống thuốc. Độ thanh thải thận ở trạng thái ổn định là khoảng 70 ml/phút.

Cách dùng

 Thuốc có thể được uống cũng hoặc không cùng bữa ăn ở bất cứ thời điểm nào trong ngày. Nếu quên một liều, nên dùng ngay khi bệnh nhân nhớ ra.

Không sử dụng một liều gấp đôi trong cùng một ngày.

Liều dùng

Liều dùng: Liều linagliptin là 5 mg/ngày.

Khi linagliptin được sử dụng kết hợp với metformin, nên duy trì liều metformin và dùng đồng thời linagliptin.

Khi linagliptin được sử dụng kết hợp với sulfonylurea hoặc insulin, có thể xem xét giảm liều của sulfonylurea hoặc insulin để giảm nguy cơ gây hạ đường huyết.

Suy thận: Đối với bệnh nhân suy thận, không cần điều chỉnh liều cho linagliptin.

Suy gan: Các nghiên cứu dược động học cho thấy rằng không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhưng kinh nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân này vẫn chưa đầy đủ.

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều dựa trên tuổi. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân trên 80 tuổi còn hạn chế và cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân này.

Trẻ em: Sự an toàn và hiệu quả của linagliptin ở trẻ em và thanh thiếu niên chưa được thiết lập. Không có dữ liệu có sẵn.

Xử trí quá liều

Triệu chứng: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở những người khỏe mạnh, liều đơn lên tới 600 mg linagliptin (tương đương với 120 lần so với liều khuyến cáo) được dung nạp tốt. Không có kinh nghiệm với liều trên 600 mg ở người.

Xử trí: Trong trường hợp quá liều, việc sử dụng các biện pháp hỗ trợ thông thường như loại bỏ thuốc chưa được hấp thu ra khỏi đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và áp dụng các biện pháp điều trị lâm sàng khác nếu cần.

Quên liều

Nếu quên một liều, nên dùng ngay khi bệnh nhân nhớ ra. Không sử dụng một liều gấp đôi trong cùng một ngày.

Mọi thông tin chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ chuyên môn.

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Trong phân tích tổng hợp các thử nghiệm đối chứng giả dược, tỷ lệ chung của các tác dụng phụ ở bệnh nhân điều trị bằng giả dược tương tự như linagliptin 5 mg (63,4% so với 59,1%). Ngừng điều trị do tác dụng phụ cao hơn ở những bệnh nhân giả dược so với bệnh nhân dùng linagliptin 5 mg (4,3% so với 3,4%).

Phản ứng bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất là hạ đường huyết khi có sự kết hợp ba loại linagliptin, metformin và sulphonylurea: 14,8% so với 7,6% trong giả dược.

Trong các nghiên cứu đối chứng với giả dược, 4,9% bệnh nhân bị hạ đường huyết là một phần phản ứng bất lợi khi dùng linagliptin. Trong số này, 4,0% là nhẹ, 0,9% ở mức trung bình và 0,1% được phân loại là nặng về cường độ.

Viêm tụy được báo cáo thường xuyên hơn ở những bệnh nhân ngẫu nhiên sử dụng linagliptin (7 trường hợp trong 6.580 bệnh nhân dùng linagliptin so với 2 trường hợp trong 4.383 bệnh nhân dùng giả dược).

Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi

Do ảnh hưởng của liệu pháp nền đối với các phản ứng bất lợi (ví dụ như đường huyết), các phản ứng bất lợi được phân tích theo các phác đồ điều trị tương ứng (đơn trị liệu, bổ sung metformin, bổ sung metformin và sulphonylurea, bổ sung insulin).

Các nghiên cứu đối chứng giả dược được bao gồm các nghiên cứu có sử dụng linagliptin là:

• Đơn trị liệu với thời gian tối đa 4 tuần
• Đơn trị liệu với thời gian 12 tuần
• Thêm vào metformin
• Thêm vào metformin và sulphonylurea
• Thêm vào metformin và empagliflozin
• Thêm vào insulin có hoặc không có metformin

Các phản ứng bất lợi được liệt kê bởi tần số tuyệt đối: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm (< 1/10.000) hoặc không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Bảng 1. Các phản ứng bất lợi được báo cáo ở những bệnh nhân dùng linagliptin 5 mg mỗi ngày dưới dạng đơn trị liệu hoặc liệu pháp bổ sung trong thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm hậu mãi

* Dựa trên kinh nghiệm sau khi thuốc được đưa ra thị trường.

** Dựa trên dữ liệu >3XULN được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng.

# Dựa trên nghiên cứu an toàn về tim mạch và thận của linagliptin (CARMELINA).

¹ Phản ứng bất lợi quan sát được khi kết hợp với metformin với sulphonylurea.

² Phản ứng bất lợi quan sát được khi kết hợp với insulin.

Chống chỉ định

Thuốc Linagliptin Tablets 5mg chống chỉ định trong trường hợp sau:

• Quá mẫn với linagliptin hoặc bất kì thành phần nào của thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

Cảnh báo chung: Linagliptin không nên được sử dụng ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 hoặc bệnh nhân đái tháo đường nhiễm toan ceton.

Hạ đường huyết: Linagliptin đơn trị liệu cho thấy tỷ lệ hạ đường huyết tương đương với giả dược. Khi linagliptin được thêm vào sulfonylurea (trên nền metformin), tỷ lệ hạ đường huyết đã tăng lên so với giả dược. Sulfonylure và insulin được biết là gây hạ đường huyết. Do đó, nên thận trọng khi sử dụng kết hợp linagliptin với sulfonylurea và/hoặc insulin. Có thể cân nhắc giảm liều sulfonylurea hoặc insulin.

Viêm tụy cấp: Sử dụng các chất ức chế DPP-4 có liên quan đến nguy cơ phát triển viêm tụy cấp. Viêm tụy cấp đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng linagliptin. Trong một nghiên cứu về an toàn tim mạch và thận (CARMELINA) với thời gian quan sát trung bình là 2,2 năm, viêm tụy cấp đã được báo cáo ở 0,3% bệnh nhân được điều trị bằng linagliptin và 0,1% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Bệnh nhân cần được thông báo về các triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp. Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngừng dùng linagliptin. Nếu viêm tụy cấp được xác nhận, linagliptin không nên được sử dụng lại. Cần thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy.

Bọng nước pemphigoid: Bọng nước pemphigoid đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng linagliptin. Trong nghiên cứu CARMELINA, bọng nước pemphigoid đã được báo cáo ở 0,2% bệnh nhân đang điều trị bằng linagliptin và không có ở bệnh nhân dùng giả dược. Nếu nghi ngờ bọng nước pemphigoid, nên ngưng sử dụng linagliptin.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Linagliptin không hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết, đặc biệt là khi kết hợp với sulphonylure và/ hoặc insulin.

Thời kỳ mang thai

Việc sử dụng linagliptin chưa được nghiên cứu ở những phụ nữ đang mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác động có hại trực tiếp hoặc gián tiếp tới độc tính trên khả năng sinh sản. Để phòng ngừa, tốt nhất là tránh sử dụng linagliptin trong khi mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Dữ liệu dược động học có sẵn ở động vật đã cho thấy sự bài tiết linagliptin/ chất chuyển hóa của nó vào sữa mẹ, Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ để quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng/ kiêng điều trị linagliptin.

Tương tác thuốc

Tương tác thuốc:

Tương tác in-vitro: Linagliptin là một chất ức chế dựa trên cơ chế từ yếu đến trung bình và ức chế cạnh tranh yếu đối với CYP isoenzym CYP3A4 nhưng không ức chế các isoenzyme CYP khác. Linagliptin không phải là chất gây cảm ứng các CYP isozyme.

Linagliptin là một cơ chất P-glycoprotein và ức chế vận chuyển digoxin qua trung gian P-glycoprotein với hiệu lực thấp. Dựa trên những kết quả này và các nghiên cứu tương tác in-vivo, linagliptin được coi là không có khả năng gây tương tác với các cơ chất P-gp khác.

Tương tác in-vivo:

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên linagliptin: Dữ liệu lâm sàng được mô tả dưới đây cho thấy rằng nguy cơ tương tác có ý nghĩa lâm sàng khi phối hợp các thuốc khác trong điều trị là thấp.

Rifampicin: sử dụng đồng thời 5 mg linagliptin với rifampicin, một chất cảm ứng mạnh P-glycoprotein và CYP3A4, dẫn đến AUC và Cmax ở trạng thái ổn định của linagliptin giảm tương ứng 39,6% và 43,8% và sự ức chế DBP-4 giảm khoảng 30% tại nồng độ đáy. Do đó, hiệu quả đầy đủ của linagliptin khi kết hợp với các thuốc gây cảm ứng P-gp mạnh có thể không đạt được, đặc biệt nếu sử dụng lâu dài. Phối hợp với các chất gây cảm ứng mạnh P-glycoprotein và CYP3A4 khác như carbamazepine, phenobarbital và phenytoin chưa được nghiên cứu.

Ritonavir: phối hợp sử dụng một liều uống 5 mg linagliptin và nhiều liều 200 mg ritonavir đường uống, một chất ức chế mạnh P-glycoprotein và CYP3A4, làm tăng AUC và Cmax của linagliptin lên gấp đôi, gấp ba lần. Nồng độ dạng tự do thường dưới 1% ở liều điều trị linagliptin, tăng gấp 4-5 lần so với khi sử dụng đơn độc linagliptin. Mô phỏng về nồng độ linagliptin trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không có ritonavir đã chỉ ra rằng sự gia tăng nồng độ thuốc không đi kèm với sự tăng tích lũy. Những thay đổi này trong dược động học của linagliptin không được coi là có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Do đó, các tương tác có ý nghĩa lầm sàng khó có thể xảy ra với các chất ức chế P-glycoprotein/CYP3A4 khác.

Metformin: phối hợp liều 850 mg metformin x 3 lần/ngày với 10 mg linagliptin 1 lần/ngày làm thay đổi dược động học của linagliptin nhưng không có ý nghĩa lâm sàng ở những người tình nguyện khỏe mạnh.

Các sulphonylurea: dùng đồng thời 5 mg linagliptin với 1,75 mg glibenclamide không làm thay đổi dược động học trạng thái ổn định của linagliptin.

Ảnh hưởng của linagliptin đến các thuốc khác: Trong các nghiên cứu lâm sàng được mô tả dưới đây, linagliptin không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đến dược động học của metformin, glyburide, simvastatin, warfarin, digoxin hoặc thuốc tránh thai đường uống, điều này cung cấp bằng chứng in-vivo cho thấy xu hướng ít gây tương tác thuốc với các cơ chất của CYP2C8, P-glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT).

Metformin: phối hợp nhiều liều 10 mg linagliptin hàng ngày với 850 mg metformin, cơ chất OCT, không có ảnh hưởng liên quan đến dược động học của metformin ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó, linagliptin không phải là chất ức chế vận chuyển qua trung gian OCT.

Sulphonylureas: phối hợp uống nhiều liều linagliptin 5 mg và một liều glibenclamide (glyburide) 1,75 mg dẫn đến giảm 14% AUC và Cmax của glibenclamide. Do glibenclamide được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9, điều đó chứng tỏ rằng linagliptin không phải là chất ức chế CYP2C9. Tương tác với các sulphonylureas khác cũng không có ý nghĩa lâm sàng ví dụ như glipizide, tolbutamide và glimepiride; glibenclamide chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP2C9.

Digoxin: phối hợp nhiều liều linagliptin 5 mg hàng ngày với nhiều liều digoxin 0,25 mg không có ảnh hưởng liên quan đến dược động học của digoxin ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó, linagliptin không phải là chất ức chế vận chuyển qua trung gian P-glycoprotein in-vivo.

Warfarin: phối hợp nhiều liều linagliptin 5 mg hàng ngày không làm thay đổi dược động học của S (-) hoặc R (+) warfarin, một cơ chất CYP2C9, dùng trong một liều duy nhất.

Simvastatin: phối hợp nhiều liều linagliptin hàng ngày có ảnh hưởng rất nhỏ đến dược động học ở trạng thái ổn định của simvastatin, một cơ chất CYP3A4 nhạy cảm ở những tình nguyện viên khỏe mạnh. Sau khi dùng đồng thời liều linagliptin 10 mg với simvastatin 40 mg mỗi ngày trong 6 ngày, AUC huyết tương của simvastatin đã tăng 34% và Cmax huyết tương tăng 10%.

Thuốc tránh thai đường uống: phối hợp với linagliptin 5 mg không làm thay đổi đặc tính dược động học ở trạng thái ổn định của levonorgestrel hoặc ethinylestradiol.

Tương kỵ thuốc: Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Bảo quản dưới 30°C, tránh ánh sáng và ẩm.